DOI: 10.26820/reciamuc/7.(1).enero.2023.299-313
URL: https://reciamuc.com/index.php/RECIAMUC/article/view/1011
EDITORIAL: Saberes del Conocimiento
REVISTA: RECIAMUC
ISSN: 2588-0748
TIPO DE INVESTIGACIÓN: Artículo de revisión
CÓDIGO UNESCO: 32 Ciencias Médicas
PAGINAS: 299-313
Mecanismos de asociación entre la periodontitis y el COVID-19
Mechanisms of association between periodontitis and COVID-19
Mecanismos de associação entre periodontite e COVID-19
Thalía Carolina Salgado Rosado
1
; Francisco Andrés Villamarín Flores
2
RECIBIDO: 15/09/2022 ACEPTADO: 20/11/2022 PUBLICADO: 24/01/2023
1. Odontóloga; Universidad Central del Ecuador; Quito, Ecuador; tcsalgado@uce.edu.ec; https://orcid.
org/0000-0001-6376-2959
2. Especialidad en Periodoncia e Implantología Quirúrgica; Odontólogo; Investigador Independiente; Gua-
yaquil, Ecuador; favillamarin@uce.edu.ec; https://orcid.org/0000-0002-1009-6347
CORRESPONDENCIA
Thalía Carolina Salgado Rosado
dramajosemerchan@gmail.com
Quito, Ecuador
© RECIAMUC; Editorial Saberes del Conocimiento, 2023
RESUMEN
Antecedentes: Actualmente el mundo atraviesa una pandemia que ha causado la muerte de millones de personas producido por el coronavirus COVID-19 y que ha causado el
colapso de los sistemas de salud de todos los países; la severidad de la COVID-19 se asocia a comorbilidades como la hipertensión, diabetes o las enfermedades cardiovasculares
caracterizados por estados inflamatorios crónicos. En febrero del 2021 el Journal of Clinical Periodontology publicó un artículo que demuestra una asociación entre la severidad de la
periodontitis y complicaciones del Covid-19 evidenciando que el paciente con periodontitis tiene 8.8 veces más posibilidades de muerte, 3.5 veces más posibilidades de ingresar en
una Unidad de cuidados intensivos (UCI) y 4.57 veces más de necesidad de ventilación asistida.
Objetivo: Identificar los mecanismos de relación entre la periodontitis como factor de riesgo y las complicaciones sistémicas en la infección por COVID-19 mediante la revisión de
literatura.
Métodos: Se ha realizado una búsqueda en la literatura de las bases de datos de PUBMED, SCIENCEDIRECT, SCOPUS y GOOGLE SCHOLAR, limitándola a los siguientes términos de
búsqueda: ¨Periodontitis¨ AND ¨covid-19¨, que incluye trabajos publicados desde el 2019 hasta agosto del 2022 en español e inglés; la búsqueda proporcionó un total de 265 artículos
de los cuales tras leer sus títulos y resúmenes fueron seleccionados 32 artículos para su revisión completa y se complementó examinado citas bibliográficas de los artículos relevantes.
Resultados: La búsqueda aportó evidencia que demuestra la existencia de asociación entre las dos enfermedades, con un riesgo mayor de sufrir un COVID-19 severo relacionado
a complicaciones como necesidad de ventilación asistida en los pacientes con periodontitis y nos presenta literatura de cómo la enfermedad periodontal esta relacionada con altera-
ciones del sistema inmune como el aumento de liberación de citoquinas, generación de especies reactivas del oxígeno, daño celular, el envejecimiento prematuro y cambios en los
tejidos del tracto respiratorio inferior; las cuales son claves para promover una unión viral más fuerte a las células huésped que pueden aumentar la severidad y riesgo de mortalidad
en pacientes con COVID-19. Además, se resalta la importancia del rol de los tejidos periodontales en la infección de SARS CoV-2, al confirmarse la presencia de los factores ACE2,
TMPRSS2 y FURIN que favorecen la entrada y replicación del SARS CoV-2 en las células del huésped.
Conclusiones: La evidencia actual no apoya de forma concluyente una asociación entre la periodontitis y el riesgo de complicaciones y muerte de la COVID-19 debido a que el
análisis de la literatura disponible sólo proporciona niveles bajos de evidencia y no ha podido confirmar los mecanismos que asocian a estas dos enfermedades, por lo cual sugerimos
realizar estudios de mayor envergadura y con periodos de seguimiento más prolongados para validar una asociación causal entre las dos enfermedades. Esta información es impor-
tante para que la comunidad de la salud pueda identificar el mayor riesgo de sufrir complicaciones del COVID-19 en los pacientes periodontales.
Palabras clave: COVID-19, Periodontitis, SARS-CoV-2, Tormenta de Citoquinas, Inflamación.
ABSTRACT
Background: Currently the world is going through a pandemic that has caused the death of millions of people produced by the COVID-19 coronavirus and has caused the health
systems collapse in all countries; the severity of COVID-19 is associated with comorbidities such as hypertension, diabetes or cardiovascular diseases characterized by chronic
inflammatory states. In February 2021 the Journal of Clinical Periodontology published an article demonstrating an association between periodontitis severity and Covid-19 complica-
tions evidencing that the patient with periodontitis is 8.8 times more likely to die, 3.5 times more likely to be admitted to an Intensive Care Unit (ICU) and 4.57 times more likely to need
assisted ventilation.
Objective: To identify the mechanisms of relationship between periodontitis as a risk factor and systemic complications in COVID-19 infection through literature review.
Methods: A literature search of PUBMED, SCIENCEDIRECT, SCOPUS and GOOGLE SCHOLAR databases was performed, limiting it to the following search terms: ¨Periodontitis¨ AND
¨covid-19¨, including papers published from 2019 to August 2022 in Spanish and English; the search provided a total of 265 articles of which after reading their titles and abstracts 32
articles were selected for full review and complemented by examining bibliographic citations of relevant articles.
Results: The search provided evidence demonstrating the existence of association between the two diseases, with an increased risk of severe COVID-19 related to complications such
as need for assisted ventilation in patients with periodontitis and presents us with literature of how periodontal disease is related to alterations of the immune system such as increased
cytokine release, generation of reactive oxygen species, cell damage, premature aging and changes in lower respiratory tract tissues; which are key to promote stronger viral binding
to host cells that may increase the severity and risk of mortality in patients with COVID-19. In addition, the importance of the role of periodontal tissues in SARS CoV-2 infection is high-
lighted by confirming the presence of ACE2, TMPRSS2 and FURIN factors that favor the entry and replication of SARS CoV-2 in host cells.
Conclusions: The current evidence does not conclusively support an association between periodontitis and the risk of COVID-19 complications and death because analysis of the
available literature provides only low levels of evidence and has not been able to confirm the mechanisms associating these two diseases; therefore, we suggest larger studies with
longer follow-up periods to validate a causal association between the two diseases. This information is important for the health community to identify the increased risk of COVID-19
complications in periodontal patients.
Keywords: COVID-19, Periodontitis, SARS -COV-2, Cytokin Storm, Inflammation.
RESUMO
Antecedentes: Actualmente o mundo está a atravessar uma pandemia que causou a morte de milhões de pessoas produzidas pelo coronavírus COVID-19 e causou o colapso dos
sistemas de saúde em todos os países; a gravidade da COVID-19 está associada a comorbilidades como a hipertensão, diabetes ou doenças cardiovasculares caracterizadas por
estados inflamatórios crónicos. Em Fevereiro de 2021, o Journal of Clinical Periodontology publicou um artigo demonstrando uma associação entre a gravidade da periodontite e
as complicações da COVID-19, demonstrando que o paciente com periodontite tem 8,8 vezes mais probabilidade de morrer, 3,5 vezes mais probabilidade de ser internado numa
Unidade de Cuidados Intensivos (UCI) e 4,57 vezes mais probabilidade de necessitar de ventilação assistida.
Objectivo: Identificar os mecanismos de relação entre periodontite como factor de risco e complicações sistémicas na infecção por COVID-19 através da revisão bibliográfica.
Métodos: Foi realizada uma pesquisa bibliográfica nas bases de dados PUBMED, SCIENCEDIRECT, SCOPUS e GOOGLE SCHOLAR, limitando-a aos seguintes termos de pesquisa:
¨Periodontitis¨ E ¨covid-19¨, incluindo artigos publicados de 2019 a Agosto de 2022 em espanhol e inglês; a pesquisa forneceu um total de 265 artigos dos quais, após a leitura dos
seus títulos e resumos, foram seleccionados 32 artigos para revisão completa e complementados com o exame de citações bibliográficas de artigos relevantes.
Resultados: A pesquisa forneceu evidências que demonstram a existência de associação entre as duas doenças, com um risco aumentado de COVID-19 grave relacionado com
complicações como a necessidade de ventilação assistida em doentes com periodontite e apresenta-nos literatura sobre como a doença periodontal está relacionada com alterações
do sistema imunitário como o aumento da libertação de citocinas, geração de espécies reactivas de oxigénio, danos celulares, envelhecimento prematuro e alterações nos tecidos
das vias respiratórias inferiores; que são fundamentais para promover uma ligação viral mais forte às células hospedeiras que podem aumentar a gravidade e o risco de mortalidade
em doentes com COVID-19. Além disso, a importância do papel dos tecidos periodontais na infecção por SRA CoV-2 é realçada pela confirmação da presença de ACE2, TMPRSS2
e factores FURIN que favorecem a entrada e replicação da SRA CoV-2 nas células hospedeiras.
Conclusões: As actuais evidências não apoiam conclusivamente uma associação entre periodontite e o risco de complicações da COVID-19 e morte, porque a análise da literatura
disponível fornece apenas baixos níveis de evidência e não foi capaz de confirmar os mecanismos que associam estas duas doenças; por conseguinte, sugerimos estudos maiores
com períodos de seguimento mais longos para validar uma associação causal entre as duas doenças. Esta informação é importante para a comunidade sanitária identificar o risco
acrescido de complicações da COVID-19 em doentes periodontais.
Palavras-chave: COVID-19, Periodontite, SRA -COV-2, Tempestade de Cytokin, Inflamação.
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RECIMAUC VOL. 7 Nº 1 (2023)
Introducción
El coronavirus (COVID 19) es una enfer-
medad causada por el virus SARS-COv-2,
la cual fue declarada pandemia en marzo
2020 por la Organización Mundial de la Sa-
lud (OMS), y ha ocasionado un sinnúmero
de muertes en todo el mundo; la mayoría
de los pacientes con COVID-19 presenta un
cuadro clínico leve caracterizándose por
tos seca, fiebre, mialgia; sin embargo, en
casos severos de la enfermedad se puede
presentar pneumonía severa, daño multisis-
témico que requiere hospitalización, sopor-
te de oxígeno y en un 5% una unidad de
cuidados intensivos (UCI), con una tasa de
mortalidad del 3-7% (1)(2).
El agente causal es un virus ARN monocate-
nario, oficialmente llamado síndrome respi-
ratorio agudo severo coronavirus 2 o SARS-
CoV-2, que se caracteriza por expresar la
proteína S (spike protein) para adherirse a
las células huéspedes; este virus necesita
para unirse e invadir estas células: 1) re-
ceptor de la enzima convertidora de angio-
tensina 2 (ACE-2), altamente expresada en
las células pulmonares (células alveolares
tipo II), células renales, células del miocar-
dio, y a nivel intraoral altamente expresada
en la mucosa oral y 2) la acción proteolítica
de la proteasa transmembrana de serina 2
(TMPRSS2) y 3) FURIN (3).
La primera línea de defensa a la infección
por SARS-CoV-2, es la respuesta inmune
innata, que desencadena múltiples señales
que producen citoquinas/quimiocinas proin-
flamatorias, pero en los pacientes con CO-
VID-19 severo, se exhiben niveles más altos
de citoquinas/quimiocinas proinflamatorias
(IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, G-CSF, CXCL-
10, CCL2, CCL3, y TNF-α); originando la lla-
mada ¨tormenta de citoquinas¨, esto amplifi-
ca la respuesta inmune innata, y prolonga el
reclutamiento de células monocitos-macró-
fagos, neutrófilos, células natural killers (NK)
y eosinófilos; de esta forma se intensifica el
daño celular asociado al COVID -19 (4).
Estudios actuales han demostrado la aso-
ciación entre la severidad del COVID- 19
y enfermedades crónicas como: enferme-
dades cardiovasculares, hipertensión, dia-
betes mellitus, obesidad y enfermedades
renales(5) ; incluyendo también enferme-
dades crónicas orales como la periodonti-
tis, la cual también ha sido demostrada su
asociación con las enfermedades crónicas
antes descritas.
La periodontitis se caracteriza por la des-
trucción progresiva e irreversible del tejido
de soporte de los dientes; que puede llevar
a la perdida dental o de la dentición en sus
formas más avanzadas y severas; provo-
cando un impacto negativo en la salud ge-
neral y el deterioro en la calidad de vida de
los pacientes; aunque en la mayoría de los
casos es prevenible y tratable (6)(7).
Es una de las enfermedades crónicas infla-
matorias no contagiosas más comunes en los
seres humanos, la prevalencia se estima en
7,4% de periodontitis severas a nivel global y
en sus formas más leves la prevalencia es de
50% según el estudio Global Burden Disease
2015 de enfermedades, lesiones y factores
de riesgo de enfermedades orales (8).
La evidencia actual demuestra el impac-
to negativo de la periodontitis en la salud
general de los pacientes; asociándola a
enfermedades sistémicas incluidas: Diabe-
tes, enfermedades cardiovasculares, artritis
o adversidades del embarazo (8–11). Esta
relación caracterizada por la activación del
sistema inmune, la producción de citoqui-
nas de manera local y su viaje a nivel de la
sangre periférica, siendo estas, las que em-
piecen una producción alta de leucocitos
polimorfonucleres (PMN), su movilización
y su circulación; repercutiendo en efectos
sistémicos que predisponen a una respues-
ta inmune innata exacerbada en otros sitios
del cuerpo, esto se demostró en un estudio
del 2020 en donde los PMN activados en
la sangre periférica respondían de forma si-
nérgica a puntos inflamatorios simultáneos
MECANISMOS DE ASOCIACIÓN ENTRE LA PERIODONTITIS Y EL COVID-19
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RECIMAUC VOL. 7 Nº 1 (2023)
y remotos, y no sólo en los sitios de infla-
mación, provocando daños colaterales en
sitios secundarios no relacionados (13).
En un artículo coordinado por el Prof. Maria-
no Sanz publicado en el 2021 se demuestra
la asociación entre el aumento de riesgo de
complicaciones del Covid-19 y pacientes
con periodontitis moderada a severa; con
8,8 veces más posibilidades de muerte, 3,5
veces más posibilidades de ingresar en UCI
y 4,57 veces más de necesidad de ventila-
ción asistida si tienen COVID-19 (14).
Este estudio de revisión bibliográfica tiene
como objetivo buscar información basada
en evidencia actual que permita identificar
los mecanismos de conexión causal entre
la periodontitis y la severidad COVID-19;
basándonos en la vinculación biológica que
se apoya en la hipótesis de la presencia de
comorbilidades y de factores de riesgo co-
munes como fumar, edad y género(15); así
también como su fisiopatología, en dónde
pacientes con COVID-19 y con periodontitis
activa se asocian a niveles altos de citoqui-
nas proinflamatorias (16).
Esta información es indispensable para aler-
tar a la comunidad de la salud y a los pacien-
tes con periodontitis del aumento de riesgo
en la severidad del COVID-19; finalmente re-
saltar la importancia de la salud periodontal
en la salud general para mejorar la calidad
de vida de los pacientes periodontales.
Métodos
Se realizó una búsqueda bibliográfica elec-
trónica en las bases de datos de PUBMED,
SCIENCEDIRECT, SCOPUS y GOOGLE
SCHOLAR utilizando las palabras claves
¨Periodontitis¨ AND ¨covid-19¨, esta bús-
queda se complementó examinado citas bi-
bliográficas de los artículos obtenidos para
esta revisión. La búsqueda incluyó artículos
desde 2019 hasta agosto del 2022 en es-
pañol e inglés que registraban datos sobre
la relación COVID 19 y la periodontitis. La
búsqueda proporcionó un total de 265 artí-
culos PUBMED (79), SCIENCEDIRECT (19),
SCOPUS (113) Y GOOGLE SCHOLAR (54),
de los cuales tras leer sus títulos y resúme-
nes fueron seleccionados 32 artículos para
su revisión completa.
Desarrollo
1. LA CAVIDAD ORAL COMO PUERTA
DE ENTRADA DEL SARS-COV 2
La ACE2, TMPRSS2 y FURIN son facto-
res críticos en la entrada y transmisión del
SARS-CoV-2, debido a la acción proteolíti-
ca de TMPRSS2 y FURIN que preparan a la
proteína SPIKE del SARS-CoV-2 previo a su
unión con el receptor ACE2; por lo tanto, la
localización de estos receptores y protea-
sas son determinantes en la infección del
virus a las células del huésped, asimismo
su alta expresión aumenta la invasión del
SARS-CoV2 a las células epiteliales del pul-
món (3)(17).
Existe una creciente evidencia de que el vi-
rus SARS-CoV-2 puede infectar directamen-
te y replicarse en la mucosa oral, incluyen-
do los tejidos periodontales (fibroblastos
del ligamento periodontal y células epitelia-
les gingivales); basados en la expresión de
ACE2, TMPRSS2U y FURIN de los tejidos
epiteliales de la mucosa oral y del epitelio
gingival, por consiguiente, la cavidad oral
es susceptibilidad a la infección del SARS-
CoV-2 (18). Esto se comprueba en el estu-
dio de análisis de perfiles públicos de ARN
secuencial (32 tejidos) y el análisis de célu-
las únicas de datos independientes (22.969
células) que confirma la expresión de ACE2
en las células epiteliales de la mucosa oral,
siendo las células epiteliales de la lengua
las que presentan mayor expresión de ACE2
(17). Igualmente otro estudio también de-
mostró la capacidad de infección y replica-
ción del SARS CoV-2 en la mucosa gingival,
mediante el análisis de secuenciación del
ARN (RNA-Seq) de células únicas, estudios
de inmunofluorescencia e hibridación in
situ, que corroboraron la expresión de ACE
2 y TMPRSS2 en las células del epitelio de
la mucosa oral y de las glándulas salivales
mayores y menores, además confirmó que
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RECIMAUC VOL. 7 Nº 1 (2023)
la saliva de los pacientes con COVID-19
sintomáticos y asintomáticos contenían el
SARS-CoV-2, recalcando la alta probabili-
dad de que la saliva sea un foco de trans-
misión del virus a otros individuos o a otras
partes del cuerpo (19,20).
Otro estudio inmunohistoquímico confirmó
la entrada del SARS-CoV-2 a los tejidos gin-
givales mediante una expresión más fuerte
de ACE 2, TMPRSS2 y FURIN en el epitelio
sulcular y de las bolsas periodontales (epi-
telio escamoso estratificado no queratiniza-
do) comparado con el epitelio bucal de la
superficie gingival (epitelio escamoso estra-
tificado queratinizado), concluyendo que es
posible que el epitelio de la bolsa periodon-
tal sea un foco de infección del SARS-CoV-2
(21). Al mismo tiempo el estudio inmunohis-
toquímico y de GEO dataset (Gene Expres-
sion Omnibus) que analizó la expresión de
ACE 2, FURIN y TMPRSS2 de 247 tejidos
gingivales humanos con salud periodontal y
otro grupo con periodontitis; demostró que
los queratinocitos gingivales de tejidos con
periodontitis presentan mayor expresión de
TMPRSS2 y este estudio hace énfasis en
que son los queratinocitos completamente
diferenciados de la capa espinosa los que
más expresan TMPRSS2 (22). Además de la
mucosa oral, otro posible mecanismo de in-
fección del SARS-CoV-2 a las células hués-
pedes es la presencia de SARS CoV-2 en el
biofilm oral de pacientes COVID-19, que ha
sido confirmado vía reacción en cadena de
la polimerasa en tiempo real (RT- qPCR) (23).
2. MEDIADORES PROINFLAMATORIOS
Y CITOQUINAS ASOCIADAS A LA EN-
FERMEDAD PERIODONTAL Y AL CO-
VID-19
Durante el proceso de infección viral pro-
ducido por el SARS-CoV-2, las células T y
las células B disminuyen, mientras existe
un aumento persistente de citoquinas pro-
inflamatorias, por consiguiente, se produce
daño en el tejido respiratorio que puede re-
sultar en un síndrome de dificultad respira-
toria aguda (SDRA), secundario linfohistio-
citosis hemofagocítica (HLH) con síndrome
hiperinflamatorio caracterizado por un ful-
minante y fatal hypercytokinaemia con daño
multiorgánico; la HLH que está relacionado
con una mayor severidad de COVID-19,
se describe como un aumento de interleu-
quinas IL2, IL7, factor estimulante de colo-
nias de granulocitos, interferón -γ (IFN-γ),
proteína 1 quimioatrayente de monocitos
(MCP-1), proteínas inflamatorias de macró-
fago 1-α y el factor de necrosis tumoral-α
(TNF-α). Además, el aumento de IL-6 en
pacientes COVID-19, se asocia a supresión
de la actividad de las células T que resulta
en linfópenia; es importante notar que los
pacientes en UCI tienen disminución de cé-
lulas TCD4+ y TCD8+, al mismo tiempo que
presentan una concentración alta de TNF-α
e IL-6 (24).
Un estudio demostró que pacientes con
COVID-19 hospitalizados se asocian a ni-
veles elevados de IL-6 y CRP (proteína C
reactiva), por lo que concluyen que estos
biomarcadores inflamatorios pueden ser
considerados indicadores que nos ayuden
a predecir la necesidad de ventilación me-
cánica asistida y aumento en la mortalidad
en pacientes mayores así como pacientes
con comorbilidades (25).
Asimismo, la iniciación y progresión de la
periodontitis está relacionada con la res-
puesta inmune del huésped, siendo el rol de
las citoquinas extremadamente importante
en el mantenimiento de la homeóstasis, así
como de la modulación y el proceso infla-
matorio que conlleva al daño de los tejidos
periodontales; esta respuesta inmune pa-
tológica del huésped hacia un microbioma
disbiótico local inicia directamente entre el
microbioma y las células del huésped como
las células del tejido periodontal (células
epiteliales de la mucosa y los fibroblastos
gingivales), eventualmente por la continua
estimulación del microbioma disbiótico, son
recluidas células inmunes locales como las
células mononucleares fagocíticas (MNPs),
células presentadoras de antígeno (APC) y
el subconjunto de células T como la Th17;
MECANISMOS DE ASOCIACIÓN ENTRE LA PERIODONTITIS Y EL COVID-19
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RECIMAUC VOL. 7 Nº 1 (2023)
esta primera respuesta inflamatoria con
secreción de citoquinas en contra de las
bacterias periodontales ocurre principal-
mente por la activación del reconocimien-
to de estas bacterias, siendo las citoquinas
asociadas con esta respuesta la IL1, IL6 y
el TNF-α, estas citoquinas proinflamatorias
conducen a las rutas de activación y a la di-
ferenciación de células del linaje linfocítico
que van a secretar citoquinas adicionales
que pueden actuar con efecto directo o con
retroalimentación que activa y recluta sub-
grupos específicos de células inmunitarias
y desencadena el daño tisular (24,26).
En la enfermedad periodontal establecida
existe un infiltrado inflamatorio intenso en
el tejido conectivo, caracterizado por la ac-
tivación de células T y células B; esta irre-
gularidad de células T en la periodontitis
con activación del subtipo Th1, Th2 y Th17
resulta en el aumento de la producción de
citoquinas proinflamatorias como la IL-1β,
IL-17E (IL-25) y IL-17, que activa otras célu-
las inmunes como los neutrófilos, las células
dendríticas y las células B; estas células es-
timuladas son las que inducen a la libera-
ción del ligando de receptor activador para
el factor nuclear κB (RANKL) el cual promue-
ve a los osteoclastos y causa la reabsorción
ósea característica de la periodontitis (27).
La periodontitis también se relaciona con
aumento de niveles sistémicos de proteí-
nas C reactiva (CRP), proteínas de la fase
aguda, niveles de anticuerpos plasmáticos,
factor de coagulación, recuento de células
blancas totales, neutrófilos, citoquinas como
TNF α, IL-1β, IL2 e IL6 y IFN-γ (24).
El aumento de niveles circulantes de NETS
(trampas extracelulas de neutrófilos) es otra
característica de estas dos enfermedades
en sus formas severas; los NETs son pro-
ducidos por los neutrófilos activados en su
estrategia para eliminar un patógeno, libe-
rando estructuras en red de ADN y proteí-
nas microbicidas al espacio extracelular
(mieloperoxidasa, elastasa del neutrófilo
(NE), catepsina G, lactoferrina, entre otros);
la circulación de NETs tiene efectos proin-
flamatorios, que induce a inflamosomas,
interferón y posteriormente a citoquinas
proinflamatorias que terminan dañando el
endotelio o que pueden ocluir el ducto de
varios órganos, provocando el daño de los
mismos, esto ocurre en los pacientes infec-
tados con el virus SARS-CoV-2, en donde
los NETs obstruyen pequeños y medianos
vasos pulmonares y precipitan la patología
del COVID-19; los pacientes con periodon-
titis presentan NETs circulantes, así como
disminución en la degradación de NETs,
que alteran la respuesta del huésped con-
tribuyendo a la severidad de la COVID- 19,
especialmente en los vasos sanguíneos los
NETs causan coagulopatías, daño de órga-
nos e inmunotrombosis que caracteriza a
los casos severos de COVID -19 (28,29).
Estudios mencionan que la enfermedad
periodontal conduce al huésped a una res-
puesta hiper-inflamatoria con aumentos en
la producción de citoquinas (IL1, IL6 y TNF-
α), elevación de marcadores inflamatorios
como el CRP, por lo tanto, en presencia del
SARS-COV2 que también es una enferme-
dad mediada por el sistema inmune, aumen-
tan la producción de citoquinas sistémicas
que alteran el epitelio respiratorio predispo-
niendo a una mayor inflamación, infección
y complicaciones como el síndrome de difi-
cultad respiratoria aguda (SDRA) en los ca-
sos de COVID-19 severos (12). Otro estudio
menciona que esta asociación se basa en
la carga viral oral, en la liberación de cito-
quinas y en la coexistencia de estas dos en-
fermedades que presentan biomarcadores
inflamatorios elevados, interleucinas y qui-
mioquinas que causan daño tisular en sus
presentaciones más severas (30).
3. RELACION ENTRE EL MICROBIOMA
ORAL Y EL SARS COV-2
La asociación entre el microbioma oral y las
enfermedades respiratorias se ha estableci-
do por la aspiración prolongada de micror-
ganismos periodontales desde la orofaringe
hacia la vía aérea inferior debido a factores
de riesgo como pacientes que presentan
SALGADO ROSADO, T. C., & VILLAMARÍN FLORES, F. A.
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una higiene oral deficiente, aumento de la in-
halación bajo condiciones normales o anor-
males, tos, y la utilización de ventilación me-
cánica asistida que pueden contribuir a las
complicaciones de las enfermedades respi-
ratorias (31). Otro estudio menciona cuatro
mecanismos adicionales de asociación de
cómo las bacterias periodontopatógenas
colonizan las vías respiratorias: 1)Los bio-
marcadores asociados a la periodontitis que
pueden cambiar la secreción y expresión
de receptores de la superficie de la mucosa
favoreciendo la adhesión y colonización de
patógenos respiratorios, 2)las enzimas aso-
ciadas a la periodontitis que pueden alterar
la película salival y bloquear la eliminación
de las bacterias de la superficie oral y 3) los
mediadores proinflamatorios y citoquinas
asociados a la periodontitis que alteran el
epitelio respiratorio y promueven la invasión
de patógenos respiratorios y periodontales
(32). Igualmente, una revisión bibliográfica
postula que la hipoxia pulmonar producto
de la infección del virus SARS-CoV-2 esti-
mula el crecimiento de bacterias anaerobias
estrictas y anaerobias facultativas que de-
rivan del microbioma oral lo que resulta en
una disbiosis respiratoria, este crecimiento
de bacterias anaerobias en los pulmones
originarias de la cavidad oral y sus metabo-
litos se asocian a una respuesta de células
T-regs aumentada que resulta en enferme-
dades respiratorias más severas (33).
Con respecto a la capacidad de las bac-
terias periodontopatógenas de exacerbar la
progresión de las enfermedades respirato-
rias a través de su capacidad de inducir a
respuestas inflamatorias y aumentar la se-
creción de citoquinas proinflamatorias; un
estudio in vivo en ratones utilizando técni-
cas inmunoenzimáticas (ELISA) demostró
que el Fusobacterium nucleatum, una de
las bacterias anaerobias responsable de la
enfermedad periodontal, puede estimular la
producción de citoquinas proinflamatorias
(IL-6, IL-8 y TNF-α) en las células epiteliales
bronquiales de los órganos respiratorios in-
feriores (34). De igual importancia, en otro
estudio in vivo las bacterias periodontopa-
tógenas especialmente el F. nucleatum fue
responsable del aumento de la expresión
del receptor ACE2 en las células epitelia-
les de los alveolos pulmonares humanos, al
mismo tiempo que inducía a la producción
de citoquinas IL-6 e IL-8 en las células epi-
teliales pulmonares; por consiguiente, estos
estudios sugieren que las bacterias perio-
dontopatógenas son estimulantes proinfla-
matorias del tracto respiratorio inferior (35).
Uno de los principales patógenos relacio-
nados con la severidad y progresión de las
enfermedades respiratorias es la Porphyro-
monas gingivalis, bacteria periodontopató-
gena que a través de su factor de virulencia
gingipaínas, que es una proteasa, aumen-
tan la expresión del receptor del factor acti-
vador de plaquetas (PAFR) resultando en el
aumento de la adhesión de S. pneumoniae
a las células epiteliales alveolares del tracto
respiratorio inferior lo que permite la infec-
ción de neumonía bacteriana, esto se rela-
cionada con la exacerbación de la enferme-
dad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y
otras enfermedades respiratorias (36,37).
Por otra parte, la P. gingivalis presenta una
habilidad para evadir el sistema inmune; un
estudio menciona que en los primeros es-
tadios de invasión a los tejidos gingivales,
la P. gingivalis inhibe la expresión de IL-8
resultando en una demora del reclutamiento
de neutrófilos, lo que afecta el sistema in-
mune local y aumenta el crecimiento de pa-
tógenos, pero una vez que existe el creci-
miento de bacterias patógenas en número,
un biofilm establecido, y al necesitar de la
inflamación como fuente de nutrición, ellas
de manera proactivas inducen a la inflama-
ción, este tipo de mecanismo de evasión al
sistema inmune del huésped puede no sólo
promover su crecimiento local, pero tam-
bién puede facilitar la colonización y repli-
cación de otros patógenos en órganos dis-
tantes, como el SARS-Cov2 en las células
epiteliales del pulmón (38,39).
MECANISMOS DE ASOCIACIÓN ENTRE LA PERIODONTITIS Y EL COVID-19
306
RECIMAUC VOL. 7 Nº 1 (2023)
4. FACTORES DE RIESGO COMUNES A
OTRAS COMORBILIDADES
Se han determinado grupos de riesgo para
el desarrollo de COVID-19 severa, mencio-
nados anteriormente, estando dentro de
este grupo la enfermedad periodontal. Se
señalará las posibles asociaciones entre
estas enfermedades, COVID-19 severo y la
enfermedad periodontal.
El envejecimiento: el proceso de enveje-
cimiento celular ocurre de manera natural
durante el proceso de envejecimiento de
los humanos y otros seres vivos pero estas
células pueden acumularse o bajo proce-
sos de estrés producirse un envejecimiento
prematuro de las células contribuyendo al
daño celular y a la inflamación que pueden
causar el desarrollo de enfermedades sis-
témicas; en general, la aceleración del pro-
ceso de envejecimiento celular es originado
por especies reactivas del oxígeno (ROS)
formados durante un proceso infamatorio
crónico, fumar cigarrillos o subproductos
de bacterias Gram-negativos (38).
Un estudio señala que el contacto prolon-
gado con lipopolisacáridos, un componente
de la pared celular de las P. gingivalis, pue-
de iniciar el envejecimiento celular prematu-
ro de las células epiteliales del pulmón, los
precursores de adipocitos y las microglías,
a través del reclutamiento de neutrófilos,
citoquinas proinflamatorias y células fago-
cíticas; esta respuesta del sistema inmune
del huésped a las bacterias estimulan la for-
mación de ROS, generando indirectamente
el deterioro de los tejidos periodontales, in-
cluyendo el ADN celular; este daño celular
local resulta en una disfunción celular indi-
recta en el epitelio pulmonar; y al aumento
de expresión de proteínas transmembranas
y ACE 2; concluyendo que las bacterias pe-
riodontales de la cavidad oral tiene la capa-
cidad de acelerar el envejecimiento de ór-
ganos distantes, como los pulmones; y este
envejecimiento celular facilita la entrada y
la replicación viral del SARS CoV-2 en las
células del pulmón (40,41).
Diabetes: La relación de riesgo bidireccio-
nal de la diabetes mellitus (DM) y la enfer-
medad periodontal ha quedado establecida
por múltiples estudios, siendo los niveles de
glicemia un factor biológico asociado con
la progresión de la enfermedad periodon-
tal; dentro de los mecanismos propuestos
es la respuesta inmune deteriorada, el daño
tisular por la hiperglicemia y la disbiosis; re-
calcando que las personas con periodontitis
severa se asocian con aumentos de hemog-
lobina glicosilada (HbA1C) en pacientes con
o sin diabetes tipo2 (42–44). Un estudio nos
menciona que esta relación se debe a los ni-
veles elevados de mediadores proinflamato-
rios y protrombóticos en suero (PCR, TNF-α
e IL-6) que presentan los pacientes perio-
dontales, ya que la presencia de citoquinas
periféricas es un factor patogénico central
dentro de la diabetes, en conclusión, es po-
sible que la inflamación sistémica asociada
a la respuesta inflamatoria local inducido por
la microbiota disbiótica periodontal conduz-
ca a resistencia a la insulina (45). En cuanto
a su asociación con la severidad del COVID
19, los pacientes DM tipo 2 con glicemias
elevadas crónicas presentan aumento de la
expresión de ACE2, así como altos niveles
plasmáticos de FURINA que aumenta la en-
trada del SARS-COV 2 a las células, también
presentan niveles aumentados de mediado-
res inflamatorios (TNF-α e IL-1β) y metalo-
proteinasas que alteran la respuesta inmune
de los macrófagos y reducen la producción
de colágeno de los fibroblastos resultando
en lentitud de la reparación tisular; Por lo
tanto, la hiperglicemia posiblemente aumen-
ta el riesgo de desarrollar periodontitis y de
iniciar la sobreexpresión de ACE2 en el teji-
do periodontal de los pacientes DM TIPO 2,
eventos potencialmente esenciales para la
infección del virus SARS-CoV- 2 y el desarro-
llo de formas severas del COVID-19 (46,47).
Enfermedades cardiovasculares (ECV):
Las enfermedades cardiovasculares cons-
tituyen un grupo de procesos no contagio-
sos que afectan de forma primaria al cora-
zón y los vasos sanguíneos, en el que se
SALGADO ROSADO, T. C., & VILLAMARÍN FLORES, F. A.
307
RECIMAUC VOL. 7 Nº 1 (2023)
incluyen: patologías cardiacas coronarias,
accidentes cerebrovasculares, insuficien-
cia cardiaca congestiva y patologías arte-
riales periféricas. Las ECV se deben prin-
cipalmente a ateroesclerosis (48). La EFP y
la Federación Mundial del Corazón (WHF)
indican que dentro de los mecanismos de
relación entre la periodontitis y la ECV son
la disfunción endotelial que exhiben los pa-
cientes con periodontitis y el aumento de la
formación de ateromas que promueven los
patógenos periodontales como la P. gingi-
valis, a través de secreción de citoquinas y
moléculas de adhesión celular (11). Otros
mecanismos propuestos son los niveles
elevados de interleucinas en suero (IL-6) y
metaloproteinasas, que se relacionan con
ECV en la aceleración del proceso ateroes-
clerótico y aumento de biomarcadores infla-
matorios sistémicos como la CRP (11)(49).
Un estudio nos indica que la posible asocia-
ción entre la ECV, la enfermedad periodon-
tal y COVID-19 puede ser su patofisiología,
representada en inflamación, donde partici-
pan citoquinas proinflamatorias y un estado
de respuesta inflamatorio crónico sistémico
con niveles séricos elevados de CRP; este
biomarcador que se encuentra elevado en
las formas severas del COVID-19 y de la pe-
riodontitis y representa un factor de riesgo
cardiovascular (50).
Obesidad: La obesidad es un factor pre-
dictivo para el desarrollo de enfermedades
crónicas, como enfermedades cardiovas-
culares, DM, entre otras. La asociación en-
tre enfermedad periodontal (EP) y obesidad
es bidireccional, entre los mecanismos de
asociación está el aumento de la producción
de adipocinas proinflamatorias evidentes en
el fluido crevicular y el plasma sanguíneo,
creando un ambiente que favorece a la infla-
mación que modifican la respuesta del hués-
ped a las bacterias en el tejido gingival y
conducen a la enfermedad periodontal; tam-
bién el tejido adiposo disfuncional se asocia
con el aumento de macrófagos, células B, T
helper (Th1), Th17, eosinófilos y neutrófilos
que liberan citoquinas proinflamatorias como
TNF-α e IL-6, que además de hallarse au-
mentados en pacientes obesos estimulan la
producción de metaloproteinasas; esta infla-
mación sistémica asociada con la obesidad
aumenta la inflamación periodontal y el pro-
ceso destructivo causado por el microbioma
oral disbiótico que los hace más susceptible
a infecciones virales y bacterianas (51)-(52).
La obesidad también es un factor de riesgo
reconocido para el desarrollo de COVID-19
severa, uno de los mecanismos que los aso-
cian es la inflamación crónica, causada por
el exceso de tejido adiposo en personas con
obesidad, que en presencia del virus SARS-
COV 2 pueda exacerbar aún más la inflama-
ción, exponiéndolos a niveles más altos de
moléculas inflamatorias circulantes (53). Al
mismo tiempo, los niveles de expresión del
receptor ACE2 son más elevados en el tejido
adiposo que en los pulmones; no obstante,
los pacientes obesos al presentar un número
mayor de adipocitos, incrementan el número
de células que expresan ACE2 (46)(54).
Tabaquismo: la enfermedad periodontal y
el tabaquismo tienen una correlación positi-
va en la severidad de ambas, esto se com-
prueban en los estudios que validan los
factores de riesgo asociados con la perdida
dental; así mismo, la cantidad de tabacos
que consuma un paciente periodontal es
considerado un factor relacionado al au-
mento de la progresión de la enfermedad
periodontal (55,56). Un estudio nos indica
diferentes mecanismos que asocian estas
dos enfermedades, como el cambio en la
microbiota subgingival de los pacientes fu-
madores independientemente de su esta-
do periodontal, debido a que el tabaquis-
mo promueve una microbiota subgingival
patógena relacionada a la alteración de la
formación del biofilm a través de cambios
en los factores de virulencia de las bacte-
rias, como en el caso de la Fim A de la P.
gingivalis, fimbria que es clave en la colo-
nización e invasión del periodonto a través
de la adhesión a proteínas salivares, matriz
extracelular y bacterias; también describe
que la disminución del oxígeno en las bol-
MECANISMOS DE ASOCIACIÓN ENTRE LA PERIODONTITIS Y EL COVID-19
308
RECIMAUC VOL. 7 Nº 1 (2023)
sas periodontales de pacientes fumadores
crea un habitad favorable para el crecimien-
to de patógenos periodontales anaerobios
como la P. gingivalis, Prevotella intermedia
y la A. actinomycetemcomitans incluso en
sitios con profundidad de sondaje ≤5 mm;
otro efecto del tabaco es la respuesta inmu-
ne alterada caracterizada por un aumento
de la respuesta inflamatoria, disminución
de las células reguladoras como la células
NK, alteración en la quimiotaxis y la fagoci-
tosis de los neutrófilos, estas acciones son
criticas para la defensa contra la invasión
bacteriana y aceleran la destrucción perio-
dontal (57). De igual importancia, un estu-
dio menciona que los tejidos de la cavidad
oral expuestos a la nicotina del tabaco pre-
sentan una vasoconstricción transitoria; po-
siblemente esta pequeña, crónica y repetiti-
va vasoconstricción, así como deficiencias
en la revascularización de la microcircula-
ción oral contribuyen a un trastorno de la
respuesta inmune y demoras en la cicatri-
zación; igualmente, otros componentes del
tabaco inducen a stress oxidativo de las cé-
lulas endoteliales a través de ROS e incluso
causan necrosis; esto comprueba que el ta-
baquismo juega un rol importante en la sus-
ceptibilidad y severidad de la destrucción
periodontal en pacientes fumadores (58).
La enfermedad pulmonar obstructiva cróni-
ca (EPOC) y el tabaquismo son señalados
como factores de riesgo importantes para el
desarrollo de COVID-19 severa; asimismo,
se ha comprobado que la posible relación
en pacientes con EPOC, tabaquismo activo y
COVID-19 es el aumento en la expresión de
ACE2 en las vías respiratorias superiores (46).
Discusión
El presente estudio tiene por finalidad de-
mostrar mediante evidencia científica la
posible asociación entre la periodontitis y
el riego de complicaciones de la enferme-
dad COVID-19, esto ha sido evaluado en
la revisión sistemática de Espinoza y cols.
(30) que incluye dos estudios observacio-
nales de casos-control: el estudio de Qatar
(14) y el estudio de Reino Unido (59) que
encontraron una asociación positiva entre
la periodontitis, complicaciones y el aumen-
to de riesgo de muerte por COVID-19, pero
el último estudio, no apoya la hipótesis de
aumento de infección del SARS-CoV- 2 en
pacientes periodontales; concluyendo que
si existe una asociación entre estas dos en-
fermedades, pero sugieren mejorar la me-
todología y disminuir la heterogeneidad clí-
nica. De la misma forma, los resultados del
estudio observacional de Alnomay y cols.
(60) encontraron un aumento de severidad
del COVID-19 en pacientes con periodon-
titis, esto es un 12,23% de pacientes con
periodontitis que necesitaron ventilación
asistida comparados con un 3,72% de pa-
cientes no diagnósticos con periodontitis. A
la vez, el estudio pionero de casos y control
de Anand y cols. (61) que tuvo una directa
examinación de parámetros periodontales
de los pacientes con COVID-19, también
asociaron un aumento de la prevalencia y
severidad de periodontitis y la gravedad de
la infección de SARS-CoV- 2.
En estas dos enfermedades, COVID-19 y la
periodontitis, la respuesta inmune del hués-
ped es la que rige el curso de la enferme-
dad, caracterizados por el reclutamiento de
células inflamatorias y el aumento de libera-
ción de citoquinas; en general, los estudios
revisados relacionan las rutas inflamatorias
de estas dos enfermedades demostran-
do niveles séricos sistémicos elevados de
CRP, proteínas de la fase aguda, factores
de coagulación, citoquinas IL-1β, IL6, IL2,
IL7, TNF-α, IFN-γ, Th17 y niveles elevados
circulantes de NETS (24–26,28,29). En este
sentido, los estudios de Sukumar y cols.
(16) y Espinoza y cols. (30) reflejan la posi-
bilidad de un efecto sumatorio que genera
el estado hiperinflamatorio sistémico de los
pacientes periodontales, que puede au-
mentar el riesgo de un mal pronóstico de los
pacientes COVID-19. Por otra parte, los es-
tudios de Gosh A., Joseph B. y Anil S. (40)
y Fabri cols.(24) proponen que además de
la inflamación sistémica crónica en pacien-
SALGADO ROSADO, T. C., & VILLAMARÍN FLORES, F. A.
309
RECIMAUC VOL. 7 Nº 1 (2023)
tes periodontales existe una hiperactividad
y reducción de niveles de células TCD4+ y
TCD8+, relacionadas con el daño tisular y
la tormenta de citoquinas en los pulmones
en pacientes infectados con el virus SARS-
CoV- 2 que eventualmente puede resultar
en la muerte de estos pacientes.
El mecanismo cómo el microbioma oral se
relaciona con las enfermedades respirato-
rias, está establecido por la capacidad de
las bacterias periodontopatógenas y sus
factores de virulencia de aumentar la pro-
ducción de citoquinas proinflamatorias que
tienen un efecto local y sistémico a nivel del
tracto respiratorio inferior (32,35). Esto se
demuestra en los estudios in vivo de Haya-
ta M y cols. (34) y el Takahashi Y. y cols.
(35) que comprueban que el F. nucleatum
es la bacteria periodontopatógena que más
se relaciona con el aumento de la estimula-
ción de producción de citoquinas a nivel de
las células epiteliales del tracto respiratorio
inferior. Al mismo tiempo que los estudios
de Imai y cols. (38) y Hajishengallis (39) le
atribuyen a la P. Gingivalis la capacidad
de evadir el sistema inmune del huésped
provocando demora en el reclutamiento
de neutrófilos a nivel local y sistémico; en
contraste los estudios de Ghosh (40) y de
Aquino-Martinez R y cols. (41) concluyen
que el envejecimiento celular relacionado
con la P. gingivalis resulta en el aumento de
la expresión de proteínas transmembranas
y ACE2; en general, estos estudios conclu-
yen que el microbioma oral puede afectar el
tracto respiratorio inferior no precisamente
por su capacidad de colonización, sino por
su capacidad de inducir a la producción de
citoquinas que le hacen susceptible a com-
plicaciones de enfermedades respiratorias
como la COVID-19.
La evidencia nos exhibe la importancia de la
cavidad oral en la infección del SARS-CoV-2
al confirmarse la presencia de los factores
ACE2, TMPRSS2 y FURIN que favorecen la
entrada y replicación del SARS Cov-2 en las
células del huésped (3). Los estudios de Xu
H. y cols. (17) y Huang N. (20) comprue-
ban la expresión de estos factores en la mu-
cosa oral y los tejidos periodontales; pero
además el estudio de Ohnishi T. y cols (22)
concluyó que los tejidos de pacientes perio-
dontales presentan mayor expresión de TM-
PRSS2, al igual que el estudio de Sakaguchi
W. (21) que comprueba una expresión más
fuerte de estos factores en el epitelio de la
bolsa periodontal lo que resulta en la ma-
yor susceptibilidad a la infección del SARS-
CoV-2. No obstante, Gomes y cols. (23) y
Lloyd G, Molayem S, Cruvinel e Chapple I.
(62) asocian el aumento de riesgo de seve-
ridad del COVID-19 en pacientes periodon-
tales debido a la capacidad del biofilm y la
saliva de ser reservorios del SARS-CoV-2;
esto resulta en la hipótesis que brinda Llo-
yd G, Molayem S, Cruvinel e Chapple I. (62)
de una ruta vascular de transferencia del
SARS-CoV-2 a través de la cavidad oral ha-
cia los pulmones, donde la saliva infectada
con el virus en presencia de bolsas perio-
dontales facilita la transmisión del virus al
sistema circulatorio.
Finalmente, los factores de riesgo y comor-
bilidades que se relacionan con la severi-
dad de la periodontitis y la enfermedad de
COVID-19 son similares como la diabetes,
envejecimiento, obesidad, enfermedades
cardiovasculares, principalmente la hiper-
tensión y el tabaquismo (5). Basándonos
en los resultados de los estudios revisa-
dos de Baltazar T. y Zamora A.(46) y Nair
V. y Tshering P.(54) que proponen que esta
población presenta una alta expresión de
ACE2 y deterioro de la respuesta inmune,
que los hace más susceptible a la infección
del SARS-CoV-2; así mismo, los niveles ele-
vados de citoquinas proinflamatorias y el
aumento de niveles de marcadores inflama-
torios sistémicos como la CRP hacen que
estos pacientes presenten una inflamación
sistémica crónica que los hacen suscep-
tibles a respuestas inmune exacerbada y
que se produzca una tormenta de citoqui-
nas frente a enfermedades bacterianas y
virales como el COVID-19.
MECANISMOS DE ASOCIACIÓN ENTRE LA PERIODONTITIS Y EL COVID-19
310
RECIMAUC VOL. 7 Nº 1 (2023)
Conclusiones
La evidencia actual no apoya de forma con-
cluyente una asociación entre la periodon-
titis y el riesgo de complicaciones y muerte
de la COVID-19, el análisis de la literatura
disponible actualmente sólo proporciona ni-
veles bajos de evidencia que apuntan que
esta asociación es posible, y principalmen-
te resalta la biología de los mecanismos
de asociación, esto sugiere que existe la
necesidad de ensayos clínicos para pro-
ducir estudios con mayor evidencia que
comprueben los mecanismo de asociación
de estas dos enfermedades con el fin de
identificar con claridad el riesgo que pre-
sentan los pacientes con periodontitis de
exhibir casos más severos de COVID-19 y
finalmente recalca lo esencial de promover
una buena higiene oral y salud periodontal
en los pacientes, no solo en beneficio de la
dentición, sino también para preservar una
buena salud general.
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CITAR ESTE ARTICULO:
Salgado Rosado, T. C., & Villamarín Flores, F. A. (2023). Mecanismos de aso-
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doi.org/10.26820/reciamuc/7.(1).enero.2023.299-313
MECANISMOS DE ASOCIACIÓN ENTRE LA PERIODONTITIS Y EL COVID-19
